Watson et Crick ouvrent sur une hérédité moléculaire; elle triomphe avec le décryptage du génome humain Acte 3- Une génétique molécularisée et métaphorisée.
James Watson (1928 - )et Francis Crick (1916 - 2004) en 1959
François Jacob (1920 - ) et Jacques Monod (1910 - 1976)
Avec les travaux de Morgan, la génétique mendélienne touche aux limites de ses possibilités. Les stratégies d'hybridation, de croisements et d'analyse statistique des caractères macroscopiques ne disent rien sur la nature du support de l'hérédité et sur le mode d'action des gènes. Après avoir été un facteur purement spéculatif, le gène est devenu un locus situé quelque part sur un chromosome. Pendant qu'une partie des généticiens, rompus à la génétique morganienne, cartographient les déterminants génétiques, d'autres, dans le sillage de leurs maîtres, Ronald FISCHER , John HALDANE et Sewall WRIGHT , traitent des fluctuations des fréquences des différentes versions d'un gène au cours du temps dans les populations d'êtres vivants, sous l'influence de la sélection naturelle, de la dérive génétique, des mutations et des migrations, et cherchent à expliquer l'adaptation et la spéciation. Parallèlement, des biochimistes progressent dans la connaissance de la composition chimique du gène et de son mode d'action. Mais la notion de gène, conçue au départ pour rendre formellement compte des règles de l'hérédité (génétique formelle), est devenue paradoxalement, au fur et à mesure qu'on découvrait la complexité de ses substrats chimiques, plus confuse et plus dépendante des métaphores de programme et de code, établies à partir des modèles fournis par l'ordinateur et les logiciels informatiques. Longtemps imprégné d'un vitalisme fort, le gène s'est progressivement chargé, d'abord sous le magistère de Morgan et son équipe, d'un matérialisme chimique qui a évolué vers un matérialisme physique avec l'intuition qu'Erwin SCHRÖDINGER (1887 - 1961) expose dans son petit ouvrage fondateur « What is life? ».
En opérant la synthèse de deux disciplines, la physique et la génétique, ce petit livre publié en 1944 apportait une réflexion novatrice. Jusqu'alors, la chimie d'une part, et la génétique de l'autre rendaient compte séparemment du phénomène vivant, la chimie avec ses molécules, la génétique avec ses lois de transmission héréditaire. Conceptuellement simple, la chimie identifie des molécules, étudie leur synthèse et leur dégradation, leurs interconversions. Et les biochimistes pensaient qu'en dressant l'inventaire des molécules de la cellule, il serait possible d'en reconstituer le fonctionnement. La génétique, quant à elle, a pour objet de comprendre les lois qui régissent formellement la transmission des caractères observables des organismes vivants. Elle est par essence une science des relations entre objets plus que des objets eux-mêmes et prend en compte un ensemble de processus inscrits dans le temps et dans l'espace et reconnaissables par des caractéristiques propres mettant en jeu ces relations. Le statut de la physique apparaît intermédiaire entre la chimie et la génétique. Son objet est de comprendre non seulement les objets primitifs qui forment la matière du monde, mais aussi la façon dont ils viennent au jour, et se lient aux grandes questions liées à l'existence de l'espace, du temps et du mouvement.
Au sortir de la seconde guerre mondiale, au moins quatre faisceaux d'événements convergent pour contribuer à la découverte de la structure moléculaire du support de l'hérédité. SCHRÖDINGER a produit ses intuitions. Les particules héréditaires de MENDEL, promus par MORGAN au rang de gènes localisés sur les chromosomes ont maintenant une composition chimique établie. Claude SHANNON et Warren WEAVER, ingénieurs en télécommunication, et spécialisés dans la mesure quantitative de l'information apportée par un message (ou une observation) l'ont modélisée afin d'étudier les limites du possible en matière de compression de données et de transmission d'informations au moyen de canaux bruités. Leurs travaux qui complètent ceux d'Alan TURING, de Norbert WIENER et de John von NEUMANN, constituent le socle initial de la théorie du signal et des « Sciences de l'Information ». Ils ont trouvé depuis lors de nombreuses applications en télécommunications, en informatique et en statistique notamment. Enfin, les progrès réalisés par la cristallographie donnent de l'ADN des images de plus en plus précises comme celle ci-dessous obtenue par Rosalind FRANKLIN (1920 - 1958), brillante expérimentatrice, spécialisée dans la cristallographie aux rayons X.
S'ensuit une course effrénée pour être le premier à établir la structure moléculaire de l'ADN. Dans cette course, le tandem formé par James WATSON, américain et généticien-biochimiste de formation et Francis CRICK, anglais et physicien de formation va se révéler le meilleur, sans doute par leur opiniâtreté à trouver la solution, non pas à travers de nouvelles manipulations expérimentales, mais par la construction intellectuelle et concrète (maquettes) du modèle moléculaire rendant compte des constituants identifiés et des propriétés connues. Deux nouvelles découvertes vont stimuler leur réflexion : la mise en évidence par Linus PAULING (1901 - 1994) de la structure hélicoïdale de la molécule et celle par Erwin CHARGAFF (1905 - 2002) de l'égalité de bases puriques et des bases pyrimidiques. . in http://osulibrary.orst.edu/specialcollections/coll/pauling/dna/notes/index.html La publication en 1953 (version originale, traduction en français) par James Watson et Francis Crick, dans la célèbre revue scientifique Nature, de la structure moléculaire de l'ADN connaît d'emblée un retentissement considérable. En faisant de l'ADN le probable support des gènes et de la séquence des nucléotides qui se succèdent le code porteur de l'information génétique, ils proposent une relecture du petit livre prophétique de Schrödinger. Cette présentation qu'ils font de l'ADN apparaît a posteriori comme l'acte fondateur de la génétique moléculaire. La notion d'information génétique qu'ils invoquent y joue un rôle organisateur central. Elle ne recouvre cependant pas la définition technique qu'en donne SHANNON. Elle est métaphorique. « Bien qu'elle ne puisse donner lieu à des mesures quantitatives, elle permettait d'espérer - perspective anticipée par la notion d'action génique - que l'information biologique soit un phénomène qui reste stable au cours du développement, étant déjà tout entier contenu dans le génome. Cette innovation lexicale, et plus encore, la fusion de la notion d'information avec celle de programme et d'instruction, renforcèrent considérablement le concept d'action génique. Evelyn Fox Keller - Le rôle des métaphores dans les progrès de la biologie, Institut Synthélabo, collection Les empêcheurs de tourner en rond ». La notion d'information, telle qu'elle est invoquée en biologie ne recouvre pas celle définie par Shannon. Pour lui, l'information se rapporte à la probabilité d'occurrence d'un événement : moins une observation est probable, plus elle est porteuse d'information. Il la rapporte à une théorie des communications qui s'intéresse aux moyens de transmettre une information depuis une source jusqu'à un utilisateur. C'est une mesure quantitative de l'information qu'il développe alors qu'en biologie, l'information recouvre une réalité qualitative se rapportant à une signification : la séquence d'ADN est un message. Le glissement sémantique - d'information à instruction - qui s'opère alors est riche de perspectives. Il conduit au dogme central de la biologie moléculaire formulé par Francis Crick en 1958.
L'ADN est le support stable et transmissible de l'information génétique qui définit les fonctions biologiques d'un organisme (reproduction, nutrition, excrétion, action sur l'environnement, communication, etc.). Son transcrit sous forme d'ARN transitoire assure soit une fonction structurale (squelette de complexes nucléo-protéiques), soit une fonction enzymatique (synthèse des protéines, exportation des protéines, épissage des ARNm eucaryotes, etc.), soit une fonction de transport de l'information génétique. L'ARN de type messager (ARNm) est "traduit" en protéines par le ribosome (complexe nucléo-protéique). Le dogme fondamental se résume alors ainsi : L'ADN dirige sa propre réplication en ADN identique, ainsi que sa transcription en ARN, pouvant ou non être traduit en protéines. En 1958, lorsque Francis Crick énonce ce dogme, il utilise l'expression « central dogma of molecular biology ». En anglais le mot"dogma" renvoie à "une idée qui n'est pas étayée par des preuves rationnelles". Considéré ainsi, le dogme central de la biologie moléculaire correspondait davantage à une hypothèse. Sa formulation littérale fut malheureusement entérinée par l'usage et on parle couramment de "dogme central de la biologie moléculaire" pour désigner les relations entre ADN, ARN et protéines.
La découverte de la structure moléculaire de l'ADN stimule la recherche dans plusieurs directions : - l'élucidation du rôle du gène dans le maintien d'une conservation fidèle des caractères de génération en génération; Au cœur de ces recherches figure le problème crucial : « Comment les gènes produisent-ils leurs effets? ». Rapidement, l'intuition de Morgan d'une activation différentielle des gènes commence à trouver un écho favorable à partir des années 1950, notamment sous l'impulsion du cytologiste allemand Wolfgang BEERMANN (1921 - 2000) qui met en évidence des modifications structurales des
chromosomes géants de chironome
, caractéristiques des tissus considérés (puffs). C'est dans ce contexte que les travaux de François JACOB et Jacques MONOD prennent toute leur signification. Dans le modèle de régulation des gènes, qu'ils proposent en 1960 (voir fichier
« Pour Beermann, l'activation différentielle des gènes remettait potentiellement en cause leur autonomie, et peut-être même leur primauté en tant qu'agents causaux. Dans la conception de Jacob et Monod, au contraire, les gènes pouvaient certes requérir une activation, mais d'autres gènes - les gènes régulateurs - étaient là pour faire ce travail. le résultat net de la description par Jacob et Monod d'un mécanisme de régulation fondé sur des gènes était de rendre à ces derniers leur rôle de leaders et de remettre sur les bons rails les perspectives traditionnelles de contrôle génétique. Evelyn Fox Keller - Le siècle du gène, Editions Gallimard ». Rendant compte des interactions entre gènes - ce que l'ancien modèle d'action des gènes ne faisait pas - et en accord avec les développements de l'informatique, la notion de programme devient très vite populaire. Entièrement contenu dans le génome, le programme dont il est question est un programme génétique. Dans son ouvrage « La logique du vivant » qu'il publie en 1970, François Jacob décrit l'organisme comme « la réalisation d'un programme prescrit par l'hérédité », écrit dans l'alphabet des nucléotides, comme la cause d'une apparente finalité du développement biologique. Ce programme « représente un modèle emprunté aux calculatrices électroniques ». On connaît le succès, à partir des années 1960, de la métaphore de programme génétique, importée par Ernst MAYR et François JACOB d'une discipline technologique en plein essor : l'informatique.
Ainsi les maîtres mots qui s'imposent alors en biologie ne sont plus ceux d'organisation ou d'organisme, mais d'information et de programme. Une façon pour la biologie de se démarquer des autres sciences de la matière que sont la physique (énergie, masse, force) et la chimie (réaction, stéréospécificité)! Si la théorie de l'information est une théorie de la communication de l'information qui s'interroge sur son mode de transmission (quel code est utilisé pour faire passer un message d'un émetteur à un récepteur), son introduction en biologie renvoie à la recherche d'une sémantique, c'est-à-dire de « la spécification d'une séquence d'amino-acides de la protéine (Francis Crick 1957 ». Quant à l''introduction de la métaphore de programme, elle fait des gènes les agents causaux du vivant. Ils agissent sur les protéines sans que les protéines puissent agir en retour sur eux puisque le programme reste inchangé. Avec cette façon de voir, est éloigné un vieux démon de la biologie : l'hérédité des caractères acquis. L'action sur les protéines procède d'une instruction et celle-ci renvoie à un message qui produit des effets. « Le gène est une cause, non pas seulement parce qu'il produit un effet, mais parce qu'il donne un ordre. Il n'agit pas simplement comme un fait, ni même comme un message, mais bien comme une prescription ou une norme. Il agit comme un énoncé performatif. Nous voyons surgir ainsi au cœur de la biologie moléculaire le problème de la normativité. (Programme génétique : concept biologique ou métaphore ? Marie-Christiane Maurel, Paul-Antoine Miquel, Editions Kimé) » Avec Jacob et Monod, le discours sur l'action génique et sa traduction sous la forme du dogme central de la biologie moléculaire, évolue en discours sur l'activation génique faisant du génome le support exclusif du programme du vivant. L'image du programme génétique s'impose et revêt une valeur heuristique. Les gènes constitueront jusqu'à la fin du vingtième siècle des instructions contrôlant le développement de l'organisme.
Dans les années 1960, le déchiffrage du code génétique s'achève, notamment sous l'impulsion du biochimiste américain Marshall NIRENBERG (1927 - ). La découverte de la transcriptase inverse par le biologiste moléculaire américain Howard TEMIN (1942 - 1994) jette un temps un trouble. Cependant, les mécanismes qu'il décrit chez les rétrovirus sont rapidement incorporés au cadre théorique en vigueur, ils n'en constituent qu'une variante. Cependant leur apport est autre, en particulier dans le développement sans précédent des techniques de biologie moléculaire. Au séquençage des protéines vient s' ajouter celui des acides nucléiques facilité par la découverte d'enzymes qui coupent la molécule d'ADN en des points spécifiques ( endonucléases de restriction ) par le microbiologiste suisse Werner ARBER (1929 - ) et la mise au point de techniques permettant de recopier de manière exponentielle un fragment d'ADN (PCR : polymerase chain reaction) par Karry MULLIS (1944 - ) et de réaliser des empreintes génétiques (Southern blot). En 1977, la première protéine humaine, la somatostatine, est produite par génie génétique avec un gène humain de synthèse introduit dans une bactérie. La production de protéines humaines par des colibacilles modifiés puis par des levures devient routinière et est suivie par la transformation de cellules végétales et animales avec des gènes étrangers. A partir de 1980, on obtient des organismes pluricellulaires transgéniques, animaux ou végétaux qui possèdent un ou plusieurs gènes étrangers dans leur patrimoine génétique. La technologie est maintenant suffisamment performante pour donner envie aux biologistes moléculaires de se lancer dans le séquençage ( http://www.snv.jussieu.fr/vie/dossiers/genomes/ ) de génomes entiers et donc à déterminer l'ordre d'enchaînement des nucléotides de ses molécules d'ADN constitutives. Ceux de la levure (1997), du nématode Coenorhabditis elegans (1998), de la drosophile (2000), d'Arabidopsis thaliana (2000) sont d'abord identifiés. En ce qui concerne le séquençage du génome humain, l'idée du projet est lancée début 1985 par plusieurs scientifiques de renom dont Renato DULBECCO, découveur des oncogènes. L'opportunité d'une telle entreprise est discutée pendant deux ans. Le projet est lancé fin 1998 sur recommandation du National Research Council américain. Simultanément, en Suisse est créée HUGO, la "Human Genome Organisation", qui a pour objectif de coordonner les efforts de tous le pays au niveau mondial. Le projet débute en 1989 pour une durée prévue de 15 ans, avec un budget global estimé à 3 milliards de dollars. Il comprendra l'étude non seulement du génome humain, mais aussi celui d'organismes modèles comme le colibacille ou la drosophile. Le pilotage en est finalement confié au National Institute of Health et à James Watson, co-découvreur de la structure de la double-hélice d'ADN. La publication de la séquence "brute" sera finalement faite en février 2001, trois ans avant l'échéance prévue. Mais cette séquence présente un grand nombre de trous et d'imperfections. La séquence complète est présentée en 2004 par le consortium international public (International Human Genome Sequencing Consortium).
Le triomphe de cette biologie consacre celui d'une certaine vision du vivant que souligne le dogme central de la biologie, une vision qui fait du gène un principe directeur au niveau moléculaire. Lire l'article rédigé par Jean Rosa : la révolution du génome paru dans médecine/sciences 2000 ; 16 : 5-9
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), ils introduisent une distinction entre les gènes structuraux qui codent pour la fabrication des protéines constitutives de l'organisme et les gènes régulateurs qui contrôlent le taux de transcription de ces gènes structuraux. Leur modèle enrichit le modèle en vigueur : « un gène - un enzyme » qui n'envisage pas le problème de l'expression des gènes. Au discours sur l'action des gènes qui impliquait que l'action d'un gène individuel conduisait à la formation d'un trait individuel et que le développement de l'organisme résultait de la somme des actions des différents gènes, Jacob et Monod en substituait un plus subtile : le discours sur l'activation des gènes, qui établissait une interaction entre des gènes structuraux et des gènes régulateurs dans un programme coordonné de synthèses.
